در گفت وگو با مدیر بخش تحقیقات و توسعه داروهای نوتركیب و واكسن مطرح شد؛

همه چیز درباره واكسن های ایرانی كرونا

همه چیز درباره واكسن های ایرانی كرونا

سلامت باشی: اصفهان برمبنای تحقیقات منتشرشده سرعت جهش در ویروس کرونا تقریباً نصف ویروس آنفلوانزا بوده که به طراحی واکسن ها کمک می نماید، اما برای جلوگیری از جهش های ویروس کرونا باید واکسیناسیون با سرعت بیشتری صورت گیرد.



دکتر زهره جهانگیری زاده، مهندس پروتئین و طراحی دارو و مدیر بخش تحقیقات و توسعه داروهای نوترکیب و واکسن در گفت و گو با ایسنا، از آخرین تحقیقات و یافته ها درباره واکسن کرونا، واکسن های مجوز داده شده در ایران و همین طور ساخت واکسن کرونای ایرانی می گوید. او همین طور در این گفت و گو از زمان مناسب تا ملاحظات برای تزریق واکسن و ایمنی جمعیت می گوید که در ادامه می خوانید.
ابتدا به پروسه ساخت واکسن در دنیا اشاره ای داشته باشید و اینکه واکسن های جهان چه خاصیت ها و وجه تمایزی از یکدیگر دارند؟
تکنولوژی و فناوری هایی که برای تولید و توسعه واکسن های SARS-COV-۲ استفاده شده برمبنای دو نوع فناوری است:
الف- روش کلاسیک و قدیمی که سالهای طولانی است از این روش برای تولید واکسن مقابل بیمارهایی مختلف استفاده می شود و خود شامل دو دسته می شود:
دسته اول: استفاده از ویروس کامل که می تواند به صورت ویروس زنده ضعیف شده یا کشته شده باشد. واکسن غیرفعال (یا واکسن کشته شده) یک واکسن متشکل از ذرات ویروس می باشد که در آزمایشگاه کشت شده و سپس توسط روش های شیمیایی یا حرارتی، ذرات ویروس را غیرفعال می کنند تا ظرفیت تولید بیماری را از دست دهند. در مقابل، واکسن های زنده از پاتوژن هایی استفاده می نمایند که هنوز زنده هستند، ویروس را در محیط آزمایشگاهی پاساژ و کشت می دهند، اما تقریباً همیشه رقیق می شوند، یعنی تضعیف می شوند. واکسن های زنده نسبت به کشته شده، پاسخ ایمنی بهتری در بدن ایجاد می کنند، اما استفاده از این واکسن ها در افراد مبتلا به نقص دستگاه ایمنی سلولی مناسب نمی باشد.
واکسن های سرخجه، سرخک و اوریون ویروس زنده تضعیف شده اند و واکسن های فلج اطفال تزریقی و هاری به صورت کشته شده هستند.
واکسن های سینوواک، سینوفارم چین، کووکسین هند و سه واکسن ایرانی که مقابل کووید۱۹ تولید شده اند، مبتنی بر ویروس های کشته شده اند و واکسن های ایمنی هستند، اما پاسخ ایمنی مناسب را ایجاد نمی کنند (ایمنی سلولی) و برای ایجاد پاسخ ایمنی مناسب نیاز به تکرار واکسیناسیون است، همین طور از ادجوانت های کمکی برای ایجاد ایمنی مناسب استفاده می شود.
دسته دوم: استفاده از یکی از اجزای ویروس مثلاً پروتئین های گل میخی بر سطح ویروس کرونا است که نقش مهمی در راه عفونت ویروس ایفا می کنند، SARS-COV-۲ بوسیله پروتئین های گل میخی خود به گیرنده های خود بر سلول های انسانی متصل می شود. واکسنی که توسط شرکت نواواکس تولید شده برمبنای نانوذرات پروتئین نوترکیب گل میخی است. همین طور واکسن همکاری مشترک انیستتو پاستور ایران و کوبا نیز به صورت پروتئین نوترکیب است، اما تفاوت هایی با واکسن نواواکس دارد. در واکسن کوبا آن دمین و ناحیه پروتئین گل میخی که به گیرنده بر سطح سلول انسان متصل می شود در نظر گرفته شده است (یعنی قسمتی از دمین RBD) که این دمین به توکسویید کزاز کنژوگه شده و یک واکسن دوگانه تولیدشده است، اما توکسویید کزاز موجب بیماری کزاز نمی گردد، بلکه موجب تحریک بیشتر سیستم ایمنی می شود. در مقابل، در واکسن نواواکس کل پروتئین گل میخی در نظر گرفته شده و طراحی سازه ژنی آن به صورتی است که به صورت ذرات شبه ویروس (VLP) و کروی است، همین طور فرمولاسیون و ادجوانت هایی که برای این نوع واکسن ها استفاده شده است، متفاوت می باشد.
واکسن های بر پایه پروتئین نوترکیب واکسن های ایمنی هستند و مناسب برای افراد لطمه پذیر و حساس اند. از این نوع واکسن ها می توان به واکسن هپات ب اشاره نمود. اما این نوع واکسن ها پاسخ ایمنی مناسب را ایجاد نمی کنند (ایمنی سلولی) و برای ایجاد پاسخ ایمنی مناسب نیاز به تکرار واکسیناسیون است، همین طور از ادجوانت های کمکی برای ایجاد ایمنی مناسب استفاده می شود. برای مثال در واکسن نواواکس از ادجوانت ماتریکس M برای تحریک بیشتر سیستم ایمنی استفاده می شود.
ب- فناوری های جدیدی که آنها هم به دودسته تقسیم می شوند:
دسته اول: استفاده از DNA یا RNA: در تولید واکس های فایزر-بایونتک و مدرنا از RNA پروتئین گل میخی ویروس کرونا استفاده شده است. در این حالت بجای تزریق پروتئین ویروسی مثل واکسن نوواکس و کوبا، فرد مواد ژنتیکی (mRNA) را دریافت می کند که این مواد ژنتیکی، پروتئین گل میخی ویروسی را کددار کرده و وقتی که این دستورالعمل های ژنتیکی به قسمت فوقانی و بالایی بازوها تزریق می شود، سلول های عضلانی با ترجمه این کدها، پروتئین های ویروسی را مستقیماً در بدن ایجاد می کنند. نزدیک به یک دهه است که واکسن های مبتنی بر این پلت فرم در بیماریهای ویروسی دیگر مانند آنفلوانزا، هپاتیت C، ایدز و ابولا مورد تحقیق و بررسی است، همین طور محققین از این فنآوری برای درمان سرطان در حال تحقیق و پژوهش هستند.
دسته دوم: وارد کردن قسمتی از ژنوم ویروس کرونا (بخشی که حاوی توالی ژن های مربوط به پروتئین گل میخی است) به داخل بدن انسان بوسیله اضافه کردن آن به ژنوم یک ویروس دیگر (به عنوان حامل) که برای ما بیماری زا نیست، به این نوع واکسن ها حامل های ویروسی گفته می شود. واکسن شرکت هایی مانند آسترازِنِکا، جانسون و جانسون و اسپوتنیک روسیه از این فنآوری برای تولید واکسن بهره برده اند.
برای مثال پژوهشگران دانشگاه آکسفورد دستورالعمل ژنتیکی ساخت پروتئین گل میخی را به ویروس سرماخوردگی شامپانزه منتقل کرده اند؛ بدین سان سیستم ایمنی، ویروس دست کاری شده را شبیه ویروس کرونا می بیند و می تواند یاد بگیرد چگونه با آن مبارزه کند. همین طور از نظر ژنتیکی، آدنویروس را تغییر داده اند و مواد ژنتیکی بیماری زایی ندارند و تکثیر نمی شوند، بعنوان یک عارضه، منجر به بیماری نمی شوند، همین طور ماده ژنتیکی آدنوویروس ها وارد ژنوم بدن ما نمی گردد و جای نگرانی وجود ندارد.
در دو دهه اخیر بیش از ۲۵۰ پژوهش در رابطه با این فناوری وجود داشته و واکسن ابولا که در بازار موجود است بر طبق این فناوری تولیدشده است.
ایران به کدام یک از واکسن ها مجوز اضطراری داده است، در مورد این واکسن ها توضیحات بیشتری دهید؟
کلیه واکسن های کرونا که تا حالا در کشورهای مختلف دنیا در حال تزریق هستند، مجوز استفاده اضطراری گرفته اند و در کنار آن همچنان در حال ادامه آزمایش ها بالینی هستند.
ایران به چهار واکسن اسپوتنیک وی، کووکسین، سینوفارم و اکسفورد مجوز اضطراری داده که البته واکسن اکسفورد هنوز وارد کشور نشده است.
واکسن اسپوتنیک وی در خیلی از کشورها استفاده شده است، همین طور از اتحادیه اروپا نیز درخواست مجوز شده است. این واکسن همانطور که اشاره شد جز واکسن های حامل ویروسی است که از آدنوویروس ها برای حمل بخش های از ژن ویروس کرونا یا همان پروتئین گل میخی استفاده می شود. تزریق این واکسن در دو نوبت است که در تزریق بار نخست و دوم آن از دو آدنوویروس مختلف استفاده می شود. به این ترتیب، توانایی سیستم دفاعی انسان در مقابل ویروس کرونا افزایش می یابد. اطلاعاتی که بعد از انجام آزمایش های بالینی منتشر گردید نشان داد که این واکسن بیش ۹۱.۶ درصد در مقابله با ویروس کرونا مؤثر است، اما ۱۰۰ درصد از مرگ ایمنی ایجاد می کند، همین طور این واکسن عوارض جدی به دنبال نداشت.
واکسن سینوفارم به صورت واکسن ویروس غیرفعال شده است که باید دو نوبت تجویز شود. نتایج فاز سوم این واکسن هنوز منتشر نشده، اما بر اساس گزارش ها کارایی این واکسن ۷۹ تا ۸۶ درصد است، اما ۱۰۰ درصد از مرگ ایمنی به وجود می آورد و تا کنون در حدود ۲۰ کشور تزریق شده است.
واکسن کووکسین ساخت موسسه باهارات بیوتک کشور هندوستان است که باید دو نوبت تجویز شود. این واکسن بر پایه ویروس غیرفعال شده است و نتایج اولیه فاز سوم آن گزارش شد که قابل قبول بود. بر اساس گزارش ها این واکسن حدود ۸۱ درصد اثربخشی داشته، اما ۱۰۰ درصد از مرگ ایمنی ایجاد می کند، این واکسن در استان های مختلف کشور هند تزریق شده است و نخست وزیر هند نیز این واکسن را تزریق کرد.
واکسن آکسفورد که بر پایه حامل ویروسی تولیدشده است. این واکسن در چندین کشور تائید شده و جزو سهمیه کوواکس ایران هم است. واکسن آکسفورد در کشورهای انگلیس، هند، کره جنوبی و روسیه تولید می شود و ایران واکسن ساخت روسیه و کره جنوبی را تائید کرده است. این واکسن در دو نوبت به فاصله ۱۲ هفته تزریق می شود، اثربخشی این واکسن پس از تزریق دو دوز استاندارد ۷۰ درصد است، اما اثربخشی این واکسن باتوجه به نیم دوز و یک دوز استاندارد ۹۰ درصد گزارش شده است. همین طور اگر فاصله بین دو دوز کمتر از ۵ هفته باشد، اثربخشی ۵۵ درصد گزارش شده و هنگامی که ۱۲ هفته باشد این اثربخشی بالای ۸۰ درصد گزارش شده است.
از تحقیقات در زمینهٔ ساخت واکسن های ایرانی بگویید. باتوجه به پیشینه علمی ایران تا چه اندازه می توان به تولید واکسن ایرانی امیدوار بود؟
پاندمی کرونا سبب شد که ساخت واکسن برای این ویروس در دنیا رکورد جدیدی ثبت کند، بطوریکه باگذشت یک سال از شیوع این ویروس، چندی است ساخت و تولید واکسن کرونا در کشورهای مختلف و همین طور کشور ما شروع شده است. محققان ایرانی بیشتر بر روی واکسن های مبتنی بر ویروس غیرفعال شده و همین طور پروتئین نوترکیب مشغول به فعالیت هستند، بطوریکه موسسه های برکت، کیاژن و وزارت دفاع پلتفرمی که برای تولید واکسن کرونا شروع کردند بر پایه ویروس غیرفعال شده است و موسسه برکت وارد فاز دوم کارآزمایی بالینی شده است. فاز سوم کار آزمایی بالینی مرحله بسیار مهمی است، برای اینکه تعداد افراد بیشتری در این مرحله شرکت می کنند و می توان تأثیر واکسن را بر قومیت ها، نژادها و افراد مختلف آزمایش کرد. لازم به ذکر است که هیچ واکسنی بدون گذراندن موفقیت آمیز هر سه مرحله کارآزمایی بالینی نمی تواند مورد تائید باشد. واکسن هایی که در جهان به مردم تزریق می شود هم بااینکه در فاز سوم کارآزمایی بالینی قرار دارند، اما نتایج اولیه ای از فاز سوم مطالعه خود ارائه دادند.
همچنین چندین موسسه و شرکت در ایران بر روی واکسن های مبتنی بر پروتئین نوترکیب مشغول به فعالیت هستند، اما تا تولید انبوه این واکسن های ایرانی باید برای افراد گروه پرخطر و حساس واکسن خریداری شود و سرعت واکسیناسیون افزایش یابد.
در مورد پیشینه تولید واکسن در ایران طی سالهای اخیر بیشتر توضیح دهید؟
واکسن های هاری و فلج اطفال خوراکی تولید ایران بر پایه ویروس غیرفعال شده هستند. این نوع واکسن ها در سه مرحله تولید می شوند:
۱) تولید بذر اولیه ویروس
۲) غیرفعال سازی ویروس
۳) خالص سازی واکسن.
واکسن های برمبنای پروتئین نوترکیب تولیدشده در ایران مانند واکسن هپاتیت B است. در این نوع واکسن ها تنها قسمتی از ویروس در نظر گرفته می شود، تولید این نوع واکسن ها در دو مرحله upstream و downstream انجام می شود. در مرحله upstream ژن مورد نظر در یک وکتور وارد و یک کانستراکت ژنی طراحی می شود، سپس به یک سلول میزبان انتقال داده می شود تا پروتئین مورد نظر در سلول میزبان بیان شود. در ادامه در مرحله downstream پروتئین بیان شده در سلول میزبان توسط روش های مختلف کروماتوگرافی تخلیص و سپس فرمولاسیون می شود.
چه موانع و مشکلاتی در راه پژوهش و تحقیق واکسن ها وجود دارد؟
نکته ای که وجود دارد این است که کار کردن در مراکز تحقیقاتی و آزمایشگاه ها، بسته به نوع فعالیت، ماهیت نمونه های تحت آزمایش (مثلاً ویروس و یا باکتری مورد آزمایش) می تواند کارکنان آزمایشگاه را با خطرات مختلفی مواجه سازد. بدین سبب آزمایشگاه ها باتوجه به ساختار، نحوه طراحی، امکانات و تجهیزات و نوع نمونه های مورد آزمایش، در سطوح مختلف ایمنی زیستی تقسیم بندی می شوند (BSL-۴، BSL-۳، BSL-۲، BSL-۱)، تا همه کارکنان بتوانند تحت آن شرایط با حداکثر ایمنی ممکن به کار خود ادامه دهند. برای مثال هنگام انجام روش های تشخیصی معمول و یا کار با نمونه های آزمایشگاهی HIV یا ویروس هرپس سیمپلکس نیاز به سطح ایمنی BSL-۲ است. اما تحقیقات بر روی عوامل بیماری زایی که بوسیله تنفس موجب بیماریهای کشنده در انسان شده مانند ویروس SARS-COV-۲ الزامات آزمایشگاه ها با ایمنی زیستی سطح ۳ (BSL-۳) نیاز است که این خود به تجهیزات و امکانات خاص نیاز داشت و فراهم آوردن این تجهیزات یک چالش اولیه برای تولید این نوع واکسن ها در مرحله کشت ویروس بود.
اما تولید واکسن های بر پایه پروتئین نوترکیب نیاز به سطح ایمنی سطح ۳ ندارد، بلکه نیاز به سطح ایمنی ۲ دارد. هرچند که تولید این نوع واکسن ها هزینه بر است، اما ایران زیرساخت های تولید این نوع داروها و واکسن های پروتئین نوترکیب را دارد. برای مثال اینترفرون بتا _۱ آ زیرجلدی با نام تجاری رسیژن که برای درمان فرم های عود کننده بیماری ام اس استفاده می شود، علاوه بر این در درمان بیماران مبتلا به کووید۱۹ هم مورد استفاده قرار می گیرد، یک پروتئین نوترکیب است که توسط این پلت فرم تولید شده است.
چه ملاحظاتی برای تزریق واکسن ها وجود دارد؟ به مهم ترین آنها اشاره کنید؟
اگر فردی سابقه آلرژی شدید یا شوک آنافیلاکسی داشته باشد یا به اجزای تشکیل دهنده واکسن ها آلرژی داشته باشد، نباید واکسن کرونا را دریافت کند. اما آلرژی های فصلی و آلرژی به حیوان خانگی، گرده گل، مواد غذایی، لاتکس و... مشکلی برای تزریق واکسن ایجاد نمی نماید. بهتر است فرد دو هفته پیش از تزریق واکسن، واکسن دیگری دریافت نکرده باشد.
اگر فردی با دریافت دوز اول گرفتار شوک آنافیلاکسی، تب بالای ۴۰درجه و تشنج شد، از دریافت دوز دوم واکسن باید خودداری کند.
همچنین اگر فرد در زمان تزریق واکسیناسیون تب داشته باشد، تزریق انجام نمی گیرد و واکسیناسیون پس از نرمال شدن تب انجام می گیرد.
در بیمارانی که داروهای ساپرسور و سرکوب گر سیستم ایمنی استفاده می نمایند (در سرطان و بیماریهای خاص) و یا در بیماران با نقص سیستم ایمنی ممکنست با تزریق واکسن ایمنی کافی ایجاد نگردد، بدین سبب با نظر پزشک متخصص خود واکسیناسیون به شکلی برنامه ریزی شود که داروهای سرکوبگر سیستم ایمنی ۲ تا ۴ هفته پیش از تزریق و ۲ تا ۴ هفته پس از تزریق به تعویق بیفتد، البته با نظر پزشک درصورتی که شرایط بیمار اجازه دهد. افرادی که داروی ریتوکسیمب مصرف می کنند باتوجه به نظر پزشک متخصص خود این دارو را چهار هفته قطع کنند برای اینکه این دارو به سلول های B متصل می شود.
افرادی هم که به کرونا مبتلا شده اند هم می توانند واکسن کرونا را دریافت نمایند، حتی در مطالعات نشان داده شده که دریافت یک دوز واکسن در این افراد می تواند ایمنی مناسب را بوجود آورد. بهترین زمان تزریق واکسن در این افراد سه ماه پس از مبتلاشدن است، اما اگر کمتر از این زمان واکسن در دسترس داشتند، درصورتی که چهار هفته از بیماری آنها گذشته و هیچ علائمی ندارند می توانند با نظر پزشک خود واکسن را دریافت نمایند.
جهش های ویروس کرونا چقدر می توانند خطرناک باشند و سبب کاهش کارایی واکسن ها شوند؟
ماده ژنتیکی ویروس کرونا RNA است که حدود سی هزا نوکلئوتید یا رمزهای ژنتیکی دارد و هنگامی که ماده ژنتیکی این ویروس در بدن ایجاد می شود می تواند این رمزهای ژنتیکی گرفتار تغییر شوند که اصطلاحاً جهش خوانده می شود. جهش ها جز عملکرد ویروس هستند و همیشه به خودی خود بد نیستند و حتی می توانند موجب ضعیف تر شدن ویروس شوند. مسئله ای که در جهش مهمست این است که در کدام ناحیه ژنتیکی ویروس رخ دهد، در ژنوم ۳۰۰۰۰ نوکلئوتیدی ویروس کرونا؛ ۶۰۰۰ هزار نوکلئوتید آن از لحاظ تنوع ژنتیکی برای ما اهمیتی ندارد، اما جهش در ناحیه ژنتیکی پروتئین گل میخی از اهمیت بالایی برخوردارست. همین طور هرچه ویروس با سرعت بیشتری جهش یابد رفتار آن با سرعت بیشتری تغییر می کند. ویروس کرونا دارای یک ژنوم تقریباً بسیار بزرگ است و تقریباً سه برابر بیشتر از نوکلئوتیدهای موجود در ویروس آنفلوانزا و ایدز است و همین طور ویروس کرونا مکانیسم تصحیح تکثیر دارد (مکانیسم proofreading: یعنی مکانیسمی دارند که در صورت اشتباه در تکثیر، آن اشتباه تصحیح می شود)، بدین سبب ویروس SARS-COV-۲ با سرعت خیلی کمتری گرفتار جهش می شوند. برای مثال ویروس آنفلوانزا با چنان سرعتی جهش می یابد که باید هر سال واکسن آن اصلاح گردد، اما سرعت جهش در ویروس کرونا تقریباً نصف بوده و این مسئله در طراحی واکسن ها کمک می نماید.
جهش هایی که اخیراً موجب نگرانی هایی شده جهش های انگلیسی، آفریقای جنوبی و برزیلی بوده است که البته شواهدی علمی و دقیق از افزایش شدت بیماری در این سه جهش وجود نداشته و همین طور هنوز واکسن ها بر این جهش ها کارایی لازم را دارند، و تنها در جهش آفریقای جنوبی احتمال کاهش اثربخشی واکسن وجود دارد.
همان طور که اشاره شد واکسن ها بر پایه ویروس کامل یا قسمتی از ویروس یا همان پروتئین گل میخی است، این پروتئین قسمت های مختلفی دارد و دیده شده که در جهش ها تنها قسمت های بسیار کوچکی از آن تغییر می کند، یعنی ممکنست تعدادی از آنتی بادی ها اتصال خوبی ایجاد نکنند، اما آنتی بادی های بسیاری هستند که به قسمت های مختلف پروتئین گل میخی متصل شده و موجب ایمنی می شود. همین طور پاسخ ایمنی فقط ایمنی آنتی بادی ها نیست و باید به ایمنی سلولی هم توجه کرد.
اما در هر صورت به جهت اینکه جلوی جهش های ویروس کرونا گرفته شود باید واکسیناسیون با سرعت بیشتری انجام پذیرد.
آیا تزریق واکسن موجب ناقل شدن افراد شده و مواد تشکیل دهنده واکسن برای دیگران خطری محسوب می شود؟
افرادی که واکسن کرونا را دریافت می کنند به سبب واکسیناسیون ناقل نمی شوند، حتی اگر آن واکسن برمبنای ویروس کامل باشد، باز به سبب تزریق واکسن ناقل ویروس نمی شوند، برای اینکه این ویروس و موجب عفونت زایی و سرایت به دیگران نمی گردد.

دلیل ماسک زدن افراد پس از تزریق واکسن چیست؟
فرد دریافت کننده واکسن در صورت تماس با فرد بیمار یا فرد ناقل کرونا ممکنست ناقل ویروس برای اشخاص دیگر شود، برای اینکه کارایی این واکسن ها صد در صد نیست. واکسن ها صد در صد از موارد شدید و مرگ ومیر جلوگیری می کند، اما ممکنست فرد دریافت کننده واکسن در صورت تماس با بیمار کرونائی به یک بیماری خفیف مبتلا شود. همین طور هنوز شواهد علمی دقیقی وجود ندارد که واکسن ها علاوه بر اینکه از بیمار شدن جلوگیری می کنند می توانند از ناقل شدن افراد نیز جلوگیری نمایند. هرچند تحقیقات امیدوارکننده ای در اسپانیا گزارش شد که واکسن ها توانسته اند از ناقل شدن افراد هم جلوگیری نمایند. اما در مقابل، تحقیقاتی که بر روی موش آزمایشگاهی انجام شد، نشان داد که آنتی بادی ایجادشده از ابتلای کرونا یا تزریق واکسن توانسته از تکثیر ویروس در ریه جلوگیری کند، اما هنوز ویروس در بینی توانایی تکثیر داشت. بدین سبب تا تکمیل شدن تحقیقات سفارش می شود تا زمانی که ۷۰ درصد مردم واکسینه نشدند همچنان افراد واکسینه شده ماسک بزنند.
آیا زنان حامله و شیرده هم می توانند واکسن کرونا را دریافت کنند؟
درست است که زنان حامله و شیرده در تحقیقات واکسن شرکت داده نشدند اما با این وجود مرکز مدیریت و پیشگیری بیماری یا CDC سفارش می کند این افراد بخصوص اگر جز گروه های پرخطر یا کادر درمان هستند، مبادرت به تزریق واکسن کنند، چون هیچ اطلاعاتی از خطر واکسن ها بر زنان حامله وجود ندارد.




منبع:

1400/01/08
00:02:14
5.0 / 5
225
مطلب را می پسندید؟
(1)
(0)

تازه ترین مطالب مرتبط
نظرات بینندگان در مورد این مطلب
لطفا شما هم نظر دهید
= ۱ بعلاوه ۴
salamatbashi.ir - مالکیت معنوی سایت سلامت باشی متعلق به مالکین آن می باشد